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创·享 CGC-XView|从 DBTL 到产品开发,看合成生物学的产业链创新机会

文章来源:   发布日期:2022-04-19



4月10日,「创·享」合成生物学专场 ② ,由华创资本投资人张志超博士对话来自美国领先合成生物学企业 Amyris 的资深科学家 Tony Wu 博士美国国际香精香料公司 IFF 旗下丹尼斯克动物营养与健康大中华区业务发展总监周玄 Sean,一起探讨 “从 DBTL 到产品开发,看合成生物学的产业链创新机会”
合成生物学是一门涉及微生物学、分子生物学、系统生物学、遗传工程、材料科学以及计算科学等多个领域的综合交叉学科,核心技术包括生物元件、基因线路、基因组工程及代谢工程。
本文摘取了当天直播部分精彩内容,分享如下:
Outline:
1.合成生物学是什么?合成生物学与传统的所谓发酵工程最大区别是什么?
2.合成生物学的产品开发和技术挑战有哪些。
3.合成生物学从想法到产品進入市场的策略、产品盈利的时间点和风险点有哪些?
4.合成生物学从研发到产品销售的成功模式,举例讨论。
5.举例讨论目前合成生物学对某领域的重要影响和塑造,例如但不限于医药、动物畜牧,或者人类食品和护理等领域,可讨论市场大小、生产方式和效率,碳中和,以及法律法规等。
6.举例讨论未来合成生物学在某些领域的发展方向,例如但不限于医药、动物畜牧,或者人类食品和护理等领域,可讨论目前的挑战,解决方案,和潜在机会等。
 
张志超:上一次我们的活动有点像合成生物学 101 ,这次我们会更聚焦在产品怎么做,从技术到产品,怎么把产品推到市场,现在市场大概的状态怎么样?讨论的主题会更加深入一些。在深入之前,第一个问题,抛给二位,合同生物学是什么?毕竟一千个人心中有一千个哈姆雷特。
周玄Sean:从我的角度理解,结合我们行业的应用,它是把现有的基因组或者生物系统化进行组合,或者设计一些现在自然界没有的基因片段或者生物系统,然后组合在一起,得到特定的目的。比如在动物营养当中,这些特定的目的包括产生新的蛋白;比如我们通过合成生物学,创造了更好的植酸酶,大大地降低了磷酸氢钙的使用量,节约了大量磷矿资源,减少了畜牧业对环境的负面影响。
除了这些新的产品,还可以把现有的系统做得更好。比如氨基酸的生产,因为工程菌一代代不断提高,让氨基酸生产变得更加可持续,效率大大提高,成本不断降低。可能会因为这些新的基因组,有一些新的、更好的模式动物出来,例如果蝇、斑马鱼。当然,可能也会出现一些不好东西,比如生物武器。
Tony:简单来说,我觉得合成生物学是高度精准化的生物设计。30 年前的发酵工程,菌株设计通常需要大量的经验,或者通过技术,通过自然演化或者是利用化学品让菌株突变。在这个过程中,通常没有办法很精准地了解为什么菌株没有达到希望的表现。近几年来,因为合成生物学的进步,在几个领域有非常大的突破。像 High-throughput sequencing(高通量测序), 可以同时间做很多的 genome editing(基因组编辑),从而加快基因组开发的速度。在 enzyme engineering 部分,目前也有非常多新的工具,有 AI 、有 bioinformatics 的协助。在 automation 的部分也有非常大的突破。
在整个制程上,现在是高度自动化。不仅在菌株开发上,发酵工程的部分高度自动化也大大地加速了整个 DBTL cycle 的速度。此外现在电脑芯片的进步,让很多高度复杂的生物计算达到非常快的速度。在菌株的 diagnosis 上,假如菌株不能在大型发酵槽上发挥该有的 performance,现在也有很多工具帮我们回答这些问题。这是合成生物学上最关键的突破。
张志超:两位的回答都很具象具体,非常好。也有人说,广义的合成生物学离我们的生活并不远,酿醋其实也需要用发酵,看起来和合成生物学都有关系。与这些传统的发酵相比,现在的合成生物学,最大的差异在哪?
Tony:我觉得最大的差异就是工具的使用。现在因为有 illumina 的技术,在各物种上,基因定序都变得非常地方便和简单。在知道所有基因资讯的情况下,需要做代谢途径的设计,整个菌株最佳化都已经非常具体。还有,可以通过计算的方式节省整个设计菌株的时间,这是跟传统工艺最大的差别,如果以酿酒来做比较,你会通过不同的团队,还有各领域的人合作来加速整个研发的速度。
张志超:所以第一,是速度;第二,可能会有很多设计在里面,需要怎么样的产品,通过合理设计就能做到。这跟以前的发酵工艺比,还是蛮大的变化。
Tony:对,现在的资讯非常完整,会帮助菌株从一开始的设计考量,到最后产品的纯化做非常完整的规划。
周玄Sean:我可能更多是从最终的产品角度来理解这个问题。在动物营养上,之前我们去选菌种也好,选动物也好,其实是很难做所谓的定向与精准。现在,我们就可以让它某种程度上有一定的定向性,有目的地选一些好的基因或者设计一些好的基因组合来为我们所用。
之前的非定向模式可能有两个问题,第一个问题分为三个方面:第一,时间很长;第二,花费的代价非常大,会做很多无用的工作;第三,天花板很难提高。换句话说,动物生长有自己的天花板,比如现有的鸡品种,吃1.5公斤饲料只能长1公斤肉,这个很难改变。但有了合成生物学,可以更容易把天花板提高。当然这些改变在单细胞生物上可能很容易,但在动物体上不容易。比如,某一个菌种具有产生某一种氨基酸的能力,我们可以相对容易地通过基因改造大幅地提高它的能力天花板。
第二个问题,从经济角度考量,比如,以前某些菌种只能在某个特定条件下培养,可能只能以玉米作为培养的底部。但现在,有了合成生物学,用更便宜的麦麸就可以了。
跟以前相比,第一,我们做到更加精准,不像以前以生物本本身为主,只能跟着它走,然后我们去选。现在我们当主人了,可以根据目的,可以人为地去设计和组合,可以更好地提高它的天花板,可以缩短优化的时间,同时可以定向地按照更优的生产条件进行设计。
张志超:Sean的角度很有意思,从产品去理解:以前很被动跟着菌种走,现在能主动地设计它,提高它的天花板。说到底,更经济就是过去跟现在一个最大的差异,因为每一个商业环节都无可厚非追求更高效率,更好的盈利状态。产品开发过程中,技术上也会有些挑战,每个人都会很关心一个问题,怎么去选择一个对的产品,并把它推向市场。两位怎么看?
周玄Sean:动物营养学的发展跟生物学是相辅相成的。某种意义上讲,合成生物学塑造了动物蛋白生产的现状。另一方面,正是因为动物营养的需要,大大地促进了某些需要通过合成生物学来设计、开发的产品,快速地投入市场。举个例子,氨基酸是合成生物学在动物营养领域应用的最大领域之一。每年通过合成生物学得到的氨基酸总量在几百万吨。蛋氨酸以前都是是化工合成,现在慢慢也变成通过合成生物发酵来生成。为什么这么做?讲个故事,希望对大家有启发。
我们刚开始饲养动物的时候,是用玉米、豆粕等。但我们发现,如果用玉米、豆粕等养动物,为了满足动物的氨基酸需要,要花费大量的天然原料,同时造成了大量的环境污染。这个时候,大家迫切地想知道,能否有办法精准地补充特定的氨基酸。比如,如果通过豆粕来提供赖氨酸,按照目前的豆粕价格,提供一公斤赖氨酸,大概需要 100 多块钱。但是 100 多块钱太贵了,而且造成大量不必要的其他营养素的浪费和环境污染,那我们怎么做?定向设计一个产品,它能够定向地生产赖氨酸。用发酵做,菌株产力是多少?需要什么样的原料?刚开始时,其实也非常不经济,那时候一公斤的赖氨酸最贵也要卖 100 多块,太贵了,单体赖氨酸的用量也不多。
后来,通过合成生物学对菌种进行不断地改造,提高产率,提高效能,同时成本越来越低。现在一公斤单体赖氨酸按实际有效成分算也就只要十几块钱,换句话说,以前需要花一百多块钱做到的,现在十几块也能做到,大大促进了市场的需求。以前,可能只加一公斤或者更少赖氨酸,现在猪料里面加五六公斤甚至更多也无所谓,反正便宜。
我想通过这个例子告诉大家,得了解我们的客户,了解他们的诉求。依据诉求先做个大概的方向性东西,再往前推进。需要了解:第一,现有产品,我们能不能用更便宜的成本去生产;第二,有些东西即使能用现在的方法生产,但是对环境的影响很大,我们能否用更环保的方法生产;第三,还有一点很重要,很多时候客户也需要去影响的。刚开始时,大家不喜欢用合成的赖氨酸,担心有问题。这些厂家投入很多资源来教育客户,告诉他们产品为什么好用,同时没有想象的有这样那样的问题。归结而言,无非还是先看市场有多大,大家有什么需求,现有的竞品是怎么样的,新做产品能否超过竞品。
张志超:Sean 举了个很有意思的例子。Tony 怎么看这个问题?
Tony:问题的核心就是,你能否能达到合理的生产成本,卖了会赚钱,这两件事是非常不一样的。第一,你能不能够有实际的证据,用一只菌株就能做完所有的 Biochemical Reactions,在现有的技术上,大部分是可以达到的。
第二个问题,就像 Sean 讲到的,菌株的天花板在哪里?选哪一只菌株来做生产?这就要看各家公司的本事。我自己对产品开发的想法是每一家公司有不同的风险容忍能力。你可以考虑去找一个现有的、很大的市场,百亿、千亿美元的市场,这当然是最好的情况。同时,产品能够卖很贵,通常是比较安全的选项。有的人会选择开发全新的市场,像 Zymergen ,他们先生产了一个 precursor , 后端再用 chemical synthesis 来生产最终产品 。这其中风险最大的就是产品本身还没有市场,他们必须自己去开发,这在合成生物学上算是风险最高的一个领域。
假如你要开发一个有竞争力的产品,需要考虑的是对标的化学合成的成本是怎样的。如果现行的法规没有对污染有限制,化学合成法受影响不太严重,生物发酵的吸引力会相对比较低,风险就会比较大。另外,还要看法规未来5年的动态趋势,你想要生产的一个特定的化学品,在法规上是越来越支持生物生产,还是在 5 年到 10 年之间,法规完全不太会有任何的变动。
因为生物制造最大的问题就是效率,很多情况下,生物制造的效率没有办法与化工制造相比。当然在某些特定的情况下,生物制造会比化学合成好。
张志超 :Tony 提到特别重要的一点,很多时候成本上很难跟化学制造比。刚才说找到大市场,找到竞争不是那么强的市场,大家都想去找这个市场,一个只有合成生物能做得特别好的市场。但现实中,化工制造已经很强大。与化工制造相比,什么样的 generic principles 或者 cretirea 是合成生物学的优势?怎么去判断这样的差异?
Tony :我用 Amyris 的产品举例。我们公司最有名的产品之一是 Squalane( 角鲨烷),它的主要来源第一是从鲨鱼肝脏中提取,第二是橄榄油中制成的副产品,第三个方法是合成生物学。用合成生物学的最大优势之一就是可持续性、环境友好,可以减少从鲨鱼中的提取。另外,相比于化学合成,生物合成的成分对产品的形象很重要。消费者会在意产品是否成分干净,就像有机食品相比普通食品,也许并不一定在营养上有特别的优势,但是消费者的心理感受会很好。当然,生产成本必须达到一定低的水准,才有竞争力。
周玄Sean:这点我觉得也要分情况来看,比如蛋氨酸跟别的氨基酸有点不一样,化学合成的蛋氨酸其实是 DL 型。自然界生物体自己产生的通常都是 L 型的氨基酸,不管是蛋氨酸、苏氨酸、赖氨酸,还是其他氨基酸。我们知道对于这些手性分子来讲,通常真核生物基本都很难利用其 D 型的异构体。
化学法生产的 DL 蛋氨酸为什么能行?大量的实验表明,D 型跟 L 型蛋氨酸在猪、鸡、牛等动物上的生物学效价几乎是一样的。但是我们人类不一样,你可以发现我们是医药上用蛋氨酸都是 L 型的。就算以前没有生物合成法生产的 L 型蛋氨酸,也是把 DL 型的蛋氨酸通过化学方法转成 L 型的。
所以,蛋氨酸的化学合成有优势,它生产的手性分子,不管是 D 型还是 L 型都可以被动物利用。但是别的氨基酸不一定。比如赖氨酸,动物只能用 L 型的,D 型不用,换句话说就算能用化学合成的 DL 赖氨酸,得有一半的产品不能被利用,这样的真正可利用的成本估计就会很高。这是我想说的蛋氨酸的情况,这是第一点,关于开发产品。
还有一点很重要,就是法规。比如动物营养上,菌株可以生产上游的产品,比如说氨基酸,部分维生素等。但是这些工程菌本身是不能直接跟动物或食品接触,也不能添加的,比如益生菌,就一定是自然筛选,不能够用基因工程或生物合成做。此外,现在人用的一个产品叫母乳低聚糖 ( HMO ),它是母乳里面很重要的一个活性成分。在国外,通过基因工程生产的 HMO 已经注册,但是国内没有注册,这是中国法规的规定。所以,这些基因改造产品在中国能否做,能否使用,这一点也很关键。很多产品引进到中国,特别是转基因产品,注册可能需要五六年、六七年,有的甚至注册不下来。不同国家有不同的法规,大家要特别考量法规未来的走向。
张志超:所谓的 L 还是 D 型,其实就是一个手性的问题。氨基酸应该会有不少情况需要特殊构型才有效果,在动物营养里还有哪些特别苛刻的要求?
周玄Sean:我觉得这个应该是反向研究,其实大部分氨基酸都是只有 L 型的才能被动物利用。DL 型都能用的产品,目前我知道大规模使用的就是 DL 蛋氨酸了,可能算是一个特例了。
张志超:Tony 应该也会遇到很多吧?比如你们在角鲨烷往下,其实能做很多不同的产品, sample 是比较 upstream 的,往下是否会遇到一些化学结构或特殊要求的分子?
Tony :肯定会遇到。目前最受欢迎的大麻,其成分里面有一个大麻菌株,里面可能有数十种不同的大麻素,它们的化学结构都非常相近。这时候生物合成就变得很挑战,因为产品对纯度要求很高,化学合成的难度更高。酶的开发就显得非常重要。
张志超:大麻素很有意思,我记得有一些大麻素没有致瘾效果,有些是有致瘾效果。很多公司也在找特定的酶去搞定这个化学成分,既能不上瘾,又能抗氧化等。
Tony:大麻菌株通常会有两个主成分,一个成分叫 THC(四氢大麻酚,THC )是大麻中引起神经快感高涨的化学物质,我们称 psychoactive,就是所谓的成瘾性,这个成分会让人有愉悦感;另外一个成分是 CBD, 当然里面还有其它好几百种其他的大麻素的成分。
假如从植物萃取,必须要把这些微量的成分统统去掉,成本会相对较高。通过代谢途径的重新设计,譬如说挑一个 E.coli,但是它本身就不能生产 THC、CBD ,只需要放想要生产的步骤进去,就能够设计出纯度比较高的单一产品。
张志超:两位提到选择产品怎么选,都从市场应用的角度提了很有意思的观点。华创在投资合成生物学行业过程中,我们也梳理了一些观察。1)应用市场越成熟,下游越不需要教育和适配,只要合成生物技术本身存在一定优势,就有机会。但也有缺陷,成熟应用市场一定更内卷,那么就看这个优势有多大?在此前的「创·享」活动中,我们也曾分享过,华创认为合成生物学能够达到“十倍好”的降本增效的时候能在成熟应用市场活下来,这样的企业具有很大的价值。2)应用市场越新颖,下游往往需要更多教育和技术配套。此时,不仅仅要求合成生物企业有很强的技术优势,特别是创新技术(比如此前创·享提到的具备新分子的挖掘能力),同时也要求更高的下游教育能力与技术能力。虽然难度大,但也意味着更高的壁垒和市场空间。
我们认为市场应用成熟和新颖都是值得关注的方向。具体来看,合成生物学产业链早期阶段,市场成熟应用值得企业投入更多精力;随着合成生物产业链不断发展,相信会有更多有能力的企业关注新颖应用市场。
下面我想和两位讨论下,从一个想法到一个产品进入到市场,会有一些产品盈利时间点的区分,可能还会有很多风险点。Tony 在 Biology Department 工作 ,你在平常会思考有关产品的盈利策略或是风险点吗?
Tony:首先,我们会考虑生产的东西是已经有现成的市场,还是打算自己创造全新的市场?这个问题上,每家公司的考量不一样。其次,要找一个合作伙伴, 还是自己做?自己创立品牌、去卖给所有的渠道,还是自己成立一个品牌,风险程度也非常不一样。
像 Amyris 会跟 DSM 合作,我们只需要专注在原料供应上,至于怎么销售,怎么用原料,就不是我们考虑的。当然这样的策略,利润比较低,但风险也相对低非常多。
另外的做法,就是成立一家合成生物学公司,必须要考虑,短期、长期收入来源是什么?公司成立 3 到 4 年,从 VC 手上拿到一笔投资,同时间

 

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